【摘要】下丘腦有重要的體溫調節(jié)作用。在下丘腦中發(fā)現(xiàn)了大量的P1，P2受體組。發(fā)熱時，胞外的嘌呤核苷和核苷信號分子［如ATP（三磷酸腺苷），腺苷］，通過作用于特殊的受體（各自的P1、P2）發(fā)揮著重要的作用。盡管降低體溫的調節(jié)機制還沒有完全清楚，但已顯示許多細胞因子可導致或調節(jié)低體溫。最近研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素-Ⅱ（AngⅡ）和它的受體參與正常體溫的調節(jié)。低體溫與人體疾病、健康密切相關，如在許多缺血性疾病時，降低體溫可降低機體代謝從而減少缺血性的損害，反之，升高體溫使病情惡化。老年人自身調節(jié)體溫的能力比年輕人差，葡萄糖代謝降低可導致低體溫，同時也是導致Tau（硫磺酸-神經(jīng)微管相關蛋白）高磷酸化的原因之一。低體溫導致部分溫度調節(jié)能力弱的人發(fā)生阿爾茨海默?。ˋD），同時還是引起該患者糖尿病的一個因素。因此，研究體溫的調節(jié)機制及低體溫對人體的影響有重要的意義。

　　【關鍵詞】低體溫；下丘腦；血管緊張素-Ⅱ；絲/蘇氨酸磷蛋白磷酸酶；硫磺酸-神經(jīng)微管相關蛋白

　　人體具有相對較恒定的體溫，以便適應正常的生命活動的需要。體溫的相對恒定是在體溫的調節(jié)中樞的調控下通過多種因素的參與而實現(xiàn)的。體溫的調節(jié)效應可引起一系列代謝和功能的改變，以利于機體更好地適應環(huán)境。低體溫癥是指人的體溫已降至35℃之下。發(fā)病的主要原因是人體對寒冷的調節(jié)能力低下，體內的產(chǎn)熱減少，皮膚血管不能很好地收縮，熱量嚴重喪失，致使體溫不能維持在正常水平，容易隨環(huán)境溫度降低而降低。人進入老年期后，感覺系統(tǒng)功能和代謝功能衰退、體質比較虛弱，如不注意防寒保暖，一些代謝功能衰退，體質虛弱多病的老年人，極易患低體溫癥。

　　1.體溫的調節(jié)

　　1.1　體溫的自身調節(jié)熱能通過各種途徑在機體之間進行交換。較低的組織溫度刺激溫度感受器，通過生熱作用和血管收縮，調節(jié)體溫在一個窄的范圍。當體表和深部的溫度感受器同時受到低溫刺激，或僅外界制冷而影響到溫度感受器時，發(fā)生這種反應。對寒冷的反應與機體的產(chǎn)熱和散熱有關，包括高強度長時間的寒冷刺激、伴隨的活動、代謝反應的強弱以及個體特征，如體質、年齡、性別。冷應激能快速超過人的自身體溫調節(jié)，某些程度上可導致一些體溫調節(jié)能力較差的人死亡［1］。醫(yī)學教育網(wǎng)搜集整理

　　1.2　下丘腦對體溫的調節(jié)下丘腦有很重要的調節(jié)體溫的作用，在體溫調定點的限制下，通過神經(jīng)遞質的活動以及能量代謝循環(huán)的作用，使體溫達到一個平衡［2］。內源性大麻（化學成分，可指任何一種，如大麻醇、四氫大麻醇）系統(tǒng)中的大麻素通過改變一些神經(jīng)遞質［包括突觸前和突觸后四氫大麻酚（THC）］的水平而調節(jié)體溫。大麻素改變體溫是一種濃度依賴性效應：高濃度可降低體溫，低濃度升高體溫?？刂拼舐樗乜蓽p少熱的產(chǎn)生［3］。在下丘腦中發(fā)現(xiàn)了大量的P1、P2受體組。發(fā)熱時，細胞外的嘌呤核苷和核苷信號分子［如ATP（三磷酸腺苷），腺苷］，通過作用于特殊的受體（各自的P1、P2）發(fā)揮著重要的作用。重要的是，發(fā)熱時可調節(jié)ATP和腺苷的釋放，同時也參與心血管和呼吸系統(tǒng)的中樞性調節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦前部胞外的ATP的水平控制發(fā)熱的進展。下丘腦前部的熱敏感神經(jīng)元主要調節(jié)ATP對體溫的調節(jié)。ATP引起釋放的細胞因子對下丘腦對發(fā)熱時體溫的調節(jié)表面上看起來并不起重要作用。但當阻斷P2受體時，ATP相關信號可引起外周的致熱源的細胞因子大量釋放。下丘腦前部的腺苷在發(fā)熱時可控制體溫值。研究發(fā)現(xiàn)嘌呤調節(jié)發(fā)熱反應時，作用于機體的體溫時就好比“點對點”（大腦對外周）的方式，是否涉及細胞因子的釋放或作用不清楚，但很可能涉及P1、P2受體的作用［4］。

　　1.3　血管緊張素-Ⅱ（AngⅡ）對體溫的調節(jié)最近發(fā)現(xiàn)AngⅡ與正常的體溫調節(jié)和發(fā)熱有關。外源性的AngⅡ降低機體中心體溫，內源性的AngⅡ有在熱環(huán)境中喪熱和冷環(huán)境下生熱作用，從而維持體溫在某一定點。在發(fā)熱時，大腦中的內源性AngⅡ和其Ⅰ型受體作用調節(jié)發(fā)熱度。在致熱源導致發(fā)熱之初，大腦的內源性AngⅡ通過前列腺素E2作用于其Ⅱ型受體促進發(fā)熱。高熱時脂多糖（LPS，2μg/kg，iv）產(chǎn)生的細胞因子（如白介素-1）參與內源性AngⅡ和它的Ⅰ型受體作用的過程。同時，高濃度的LPS（50~5000μg/kg）注入動物體內可降低體溫。這種降低體溫的啟動因子很可能是腫瘤壞死因子（TNF）。從上述提到的AngⅡ引起LPS產(chǎn)生細胞因子（如白介素-1β）看出，TNF的產(chǎn)生很可能也是LPS作用于AngⅡ的結果，同時TNF的產(chǎn)生也導致了LPS相關性低體溫［5］。

　　1.4　細胞因子的調節(jié)作用降低體溫的調節(jié)機制還沒有完全清楚，但已顯示細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素、γ-干擾素可導致或調節(jié)低體溫。以前文獻報道過TNF-α起內生制冷劑的作用，但IL-10調節(jié)TNF-α的產(chǎn)生或釋放，參與降低體溫的機制。IL-1和IL-6是典型的內生制冷劑，能在病毒性或細菌性炎癥時導致低體溫。在低體溫時內生性的γ-干擾素的作用還沒有證實，但注射這種細胞因子能增加其他細胞因子的產(chǎn)生，從而進一步降低體溫［6］。

　　2.低體溫對老年人的影響

　　2.1　低體溫與阿爾茨海默病（AD）AD是由慢性進行性腦退變引起的最常見的成人癡呆癥，其發(fā)病率隨著年齡的增長而急劇上升。在此類病人的大腦中有一部分腦區(qū)的葡萄糖和能量代謝降低。正常的硫磺酸-神經(jīng)微管相關蛋白（Tau）可穩(wěn)定神經(jīng)元的細胞支架，然而，高磷酸化的Tau則擾亂神經(jīng)元微管，同時干擾神經(jīng)元內的細胞器的轉運，最終導致突觸功能的紊亂，神經(jīng)元功能的削弱與衰退。AD患者的低體溫癥導致Tau蛋白的高磷酸化。低體溫通過影響主要的激酶以改變磷酸酶活性，從而產(chǎn)生相應的生物學作用。通過對比發(fā)現(xiàn)在同一溫度下，改變葡萄糖的濃度對Tau的磷酸化沒有任何影響。研究顯示，抑制磷酸酶的老鼠，在饑餓時Tau發(fā)生高磷酸化。同時還發(fā)現(xiàn)在寒冷刺激和冬眠時一些動物的Tau發(fā)生高磷酸化。降低葡萄糖利用導致饑餓的老鼠可引起其皮層和海馬的Tau的可逆性高磷酸化。同時，低體溫癥是AD的另一個危險因素。研究還發(fā)現(xiàn)，參與調節(jié)Tau磷酸化水平的所有因素通過絲/蘇氨酸磷蛋白磷酸酶（PP2A）的抑制，糖原合成酶-3（GSK-3）和其他激酶的激活相互影響，其中年齡相關的神經(jīng)內分泌的改變可抑制PP2A，激活GSK-3和其他激酶。PP2A催化許多蛋白激酶［GSK-3、細胞周期蛋白依賴激酶-5（cdk-5）等］的低磷酸化。最近發(fā)現(xiàn)在生物體外，低體溫可使PP2A等磷酸酶的活性呈線性降低。且在病人的大腦中，PP2A的缺乏是更明顯的，包括PP2A的表達水平以及其活性。用藥物或基因手段直接作用于老鼠體內PP2A時，小部分的高磷酸化的Tau聚集于核周，類似于紊亂的前期變化。因此，控制Tau的磷酸化對揭開上述病變的機制有很大意義。抑制導致Tau磷酸化的蛋白激酶或PP2A的活性可用于治療AD和干預Tauopathies.目前，在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了針對Tau高磷酸化的特殊激酶抑制劑［7］。醫(yī)學-教育網(wǎng)-搜集整理

　　2.2　低體溫與糖尿病老年人自身調節(jié)體溫的能力比年輕人差。低體溫癥導致了一些溫度調節(jié)能力削弱的人發(fā)生AD時，還是引起糖尿病的一個因素，這種糖尿病在注射胰島素后，可引起發(fā)作性低血糖。胰腺B細胞的細胞膜中存在ATP依賴性鉀通道（K+-ATP通道），把細胞的能量代謝與細胞膜的電活動聯(lián)系在一起。K+-ATP通道可調節(jié)胰島素的分泌。許多的證據(jù)支持了K+-ATP通道調節(jié)胰島素靶組織中的葡萄糖的轉運這一假設。我們知道，胰島素的作用依賴于靶細胞能量的水平，K+-ATP通道可能是這個過程中效應器。降低體溫可使鉀通道開放，通過調節(jié)胰島素的水平而調節(jié)葡萄糖的代謝［8］。目前已有足夠的證據(jù)表明胰島素的許多信號轉導與神經(jīng)元的Tau磷酸化有聯(lián)系。例如：神經(jīng)元內缺乏胰島素受體的老鼠，其GSK-3的活性、PP2A的表達水平和Tau的高磷酸化都得以增強。這些結果提示：在磷酸酶活性沒有任何改變時，胰島素抵抗使Tau更易發(fā)生高磷酸化［7］。

　　3.結語

　　體溫降低是對系統(tǒng)炎癥的體溫調節(jié)反應，通常被認為是機體的不適應。但在系統(tǒng)炎癥反應時，降低體溫可以增加生存率［6］。在大多數(shù)的缺血實驗中，體溫的調節(jié)和控制是必不可少的。降低體溫可減少大腦的缺血性損傷，相反，高熱可惡化病情。然而大量對缺血性疾病與體溫的關系的研究僅都依賴于直腸的溫度。直腸的溫度并不能準確的反映大腦的溫度，尤其是大腦半球缺血時。缺血后的體溫改變也不能被很好的監(jiān)測，一旦耽誤，低體溫就會惡化病情［9］。1960~1970年之間就開始應用降低體溫治療外傷性脊髓損傷（traumaticSCI）。雖然這些實驗得出了一些成果，但由于其副作用，從1980年起，這項研究有所減少。然而，在20世紀末十年起，低體溫又開始研究用于外傷性大腦損傷。這就鼓舞了神經(jīng)科學家做實驗再次評估低體溫治療外傷性脊髓損傷。低體溫對實驗性外傷性脊髓損傷的作用的研究結果已經(jīng)在20世紀末報道。盡管低體溫在治療上有功效，但它仍不能保護嚴重的外傷性脊髓損傷。現(xiàn)在，降低體溫已經(jīng)被認為是一種有潛力的治療人類外傷性脊髓損傷的方法。同時也正在研究治療外傷性脊髓損傷時低體溫和藥物的協(xié)同作用，以及怎樣縮小低體溫導致的外傷性脊髓損傷后的二次神經(jīng)元的損害的范圍［10］。

　　然而，低體溫能導致血壓明顯的冷加壓作用，以及由于低溫使血液黏稠度增加（約增加21％），這些都是造成腦卒中及急性心肌梗死的重要原因。低體溫癥可并發(fā)肺炎、胰腺炎，多發(fā)性內臟梗死和末梢性壞疽，?？赏蝗凰劳觥６竞涞臍夂驅先送{很大，有的老人可以因低體溫癥而危及生命。

　　體溫對人在不同的生理狀態(tài)下有著不同的影響，所以控制合適的體溫對人類健康有重要的意義。藥物通過不同的方式作用于機體的溫度。在內生或外生致熱源的作用使調定點升高時，用退熱劑可降低體溫。運用退熱劑可能干擾機體對感染的抵抗，掩飾病情，或導致藥物的不良反應。藥物通過以下方式調節(jié)體溫：改變體溫的調節(jié)機制，藥物代謝熱，超敏反應等。部分藥物通過降低體溫調定點或散熱而降低體溫。藥物通過作用于調定點、神經(jīng)遞質等之間的平衡，可以阻止發(fā)熱的癥狀和體征出現(xiàn)［2］。

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