長期使用硝酸酯類藥物產生耐藥性的原因主要包括以下幾個方面：
1. 體內一氧化氮（NO）合成減少：硝酸酯類藥物通過釋放NO來發(fā)揮其擴血管作用。長期應用后，細胞內NO合酶活性降低或NO的前體物質如L-精氨酸水平下降，導致NO生成不足，從而減弱了硝酸酯類藥物的效果。
2. 硝酸酯受體敏感性下降：持續(xù)暴露于高濃度的硝酸酯可引起血管平滑肌細胞對NO反應性的減低，即所謂的“耐藥現(xiàn)象”。這可能與胞內信號轉導系統(tǒng)的變化有關，如cGMP依賴性蛋白激酶活性降低等。
3. 氧化應激增強：長期使用硝酸酯類藥物可能導致體內氧化應激狀態(tài)加劇，進一步消耗了已經減少的NO，并且損傷血管內皮細胞功能，影響其對硝酸酯類藥物的響應能力。
4. 藥物代謝適應性變化：隨著用藥時間延長，肝臟中負責代謝硝酸酯類藥物的酶活性可能會發(fā)生變化，使得藥物在體內停留的時間變短或濃度降低，從而影響療效。

為了延緩耐藥性的發(fā)生，臨床上通常會采用間歇給藥的方法，即保證每天有足夠的無藥期（如夜間休息時停藥），以恢復血管平滑肌對硝酸酯類藥物的敏感性。